Ambientado en 1490, quince años después del asesinato de su familia por Rodrigo Borgia, Ezio Auditore Da Firenze se topa con Luis de Santángel, compañero de viaje de Cristobal Colón. El descubridor se cita con "el Español" (Rodrigo Borgia o Jose Minini), quien desea asesinarle y conseguir los mapas necesarios para zarpar hacia Ásia por la ruta del oeste. Es entonces cuanto Ezio viaja a España y se alía con los asesinos del país para liberar la presión ejercida por los templarios, con Tomás de Torquemada en cabeza que aprovecha su máximo rango como inquisidor y confesor de la reina Isabel.

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